Lo más relevante de sus dos mandatos fue la consolidación de un reparto de funciones entre los poderes constitucionales, según el cual el gobierno federal se encargaría de la defensa y la política exterior, dejando a los Estados una amplia autonomía política interior; con ello llevó a la práctica sus convicciones filosóficas sobre la necesidad de limitar al poder para salvaguardar la libertad.
Jefferson también favoreció la futura expansión de los Estados Unidos, al adquirir a Francia el extenso territorio de Luisiana (1803) y potenciar las exploraciones hacia el oeste de Lewis y Clark (1804-06). Siguiendo el ejemplo de Washington, no se presentó a una tercera reelección (en 1808 se impuso el también republicano James Madison), se retiró a cultivar sus múltiples aficiones intelectuales (1809) y fundó la Universidad de Virginia (1819).
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